Le PACAP dans les céphalées post-traumatiques : Une nouvelle cible spécifique ? (Version pour les professionnels)

L’équipe du Dr Hashina du Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, États-Unis, et du Danish Headache Center, Copenhagen University Hospital, Danemark, ont récemment publié dans Brain une étude prospective randomisée contre placebo, où les chercheurs ont évalué si l’administration intraveineuse de PACAP38 déclenchait des céphalées chez des patients suivi pour céphalées post-traumatiques, sans migraine associée. Les résultats sont très nets, avec l’induction de céphalées après perfusion de PACAP38 dans 98% des cas, suggérant ce peptide comme une cible thérapeutique future pour ce type de céphalées. De plus, cette réponse quasi-totale, plus forte que dans les études menées chez les migraineux (provocation dans 58-72% des cas), suggère une implication spécifique de ce peptide dans les céphalées post-traumatiques.

Il s’agit d’une entité fréquente, touchant près de 4.7% chez l’homme et 2.4% chez la femme en population générale, avec des formes chroniques (évoluant plus de 3 mois après le traumatisme initial) dans plus d’un tiers des cas. Il y a un intérêt croissant pour les céphalées post-traumatiques ces dernières années, avec par exemple la publication cette année dans la revue Cephalalgia, de guidelines pour mener les études cliniques, avec une méthodologie rigoureuse, et limiter le manque d’homogénéité que l’on déplore jusqu’à présent dans les travaux de recherche sur les céphalées post-traumatiques. A l’heure actuelle, peu de propositions thérapeutiques spécifiques existent. Une revue sur le sujet, publiée par la même équipe danoise dans le Lancet Neurol en 2021, suggérait soit des traitements anti-migraineux soit ciblant les céphalées de tension en fonction du phénotype des céphalées présentées par le patient. Deux essais contrôlés randomisés portant sur l’efficacité des anticorps anti-CGRP sont en cours de recrutement mais un premier essai sur le Fremanezumab était négatif.  Il y a donc un réel besoin de développer de nouvelles thérapeutiques pour les céphalées post-traumatiques.

Le PACAP est un neuropeptide de la famille des sécrétines et il partage avec le CGRP une homologie, une réactivité croisée des récepteurs et des actions biologiques similaires notamment des fonctions vasodilatatrices et nociceptives impliquées dans la migraine.  Le CGRP et le PACAP provoquent tous deux des céphalées chez environ deux tiers des patients migraineux. Le PACAP provoque davantage de prodromes et d’effets secondaires que le CGRP. Un élément important est le développement récent d’anticorps monoclonaux anti-PACAP (inhibition du PACAP ou de son principal récepteur PAC) avec l’annonce lors du congrès IHS en 2023 d’une étude de phase 2 sur l’anticorps candidat Lu AG09222 dans la migraine avec réduction de manière significative du nombre de jours de migraine par mois par rapport à un placebo. Compte tenu de la relation entre la migraine et les céphalées post-traumatiques (notamment les similitudes cliniques) mais aussi de la probable implication spécifique du PACAP38 après un traumatisme crânien, il semblait justifié de regarder l’effet du PACAP38 dans les céphalées post-traumatiques.

Cette étude monocentrique menée au sein du Headache center de Copenhague a inclus 21 patients présentant des céphalées post traumatiques persistantes depuis plus de 12 mois après un traumatisme crânien mineur, sans migraine préexistante, et avec un minimum de 4 jours de céphalée par mois. Pour être inclus, le traitement de fond ne devait pas avoir été modifié dans les 2 mois précédant le début de l’étude et aucun traitement de crise ne devait avoir été pris dans les 48heures avant. De même, il ne fallait pas souffrir de céphalée basale d’une intensité supérieure à 3 sur une échelle de 11 avant le début de la perfusion. Dans cette étude de provocation, une perfusion intraveineuse de PACAP-38 (même posologie que dans les études antérieures) ou de placebo était administrée en continu pendant 20 minutes le premier jour de l’expérience, 10 patients étant randomisés pour le PACAP-38 et 11 pour le placebo. Après une période d’élimination de 7 jours, les participants devaient prendre part à une deuxième journée expérimentale où ils recevaient alors l’autre produit. Le critère de jugement principal était la différence d’incidence de céphalées d’allure migraineuse 12 heures après la perfusion entre les patients ayant reçu le PACAP-38 et ceux ayant reçu un placebo. Le critère de jugement secondaire était la différence d’aire sous la courbe d’intensité médiane de la céphalée.

Les 21 patients étaient âgés en moyenne de 35.2 ans et souffraient de céphalée depuis une médiane de 3.1 ans, d’allure migraineuse dans 90.5% des cas avec une moyenne de 26.4 jours de céphalée par mois. Tous sauf un (95 %) ont signalé une céphalée de type migraine après avoir reçu PACAP-38, contre seulement deux (10 %) dans le groupe placebo (p < 0.001). Pour la majorité des cas, la céphalée est survenue dans les 60 minutes après la perfusion. Il n’y avait pas d’effet « carry over » (influence de la perfusion précédente ; p=0.54). 18 ont développé une céphalée exclusivement après la perfusion de PACAP38 et aucun exclusivement après le placebo. De plus, les patients ayant reçu le PACAP-38 présentaient des scores médians d’intensité de céphalée deux fois plus élevés que ceux du groupe placebo et l’aire sous la courbe (AUC) pour l’intensité médiane de céphalée était donc plus grande après PACAP-38 versus placebo (p< 0.001).

Les auteurs évoquent différentes hypothèses sur les mécanismes d’action possible du PACAP : Liaison du PACAP38 à son récepteur sur les cellules musculaires lisses vasculaires entrainant une vasodilatation avec activation indirecte et sensibilisation des nocicepteurs méningés dans l’espace périvasculaire ; dégranulation mastocytaire avec libération d’histamine en réponse au PACAP38 ou encore activation directe des neurones sensoriels méningés ou du complexe trigéminocervical par le PACAP38 lui-même.

En conclusion, PACAP-38 semble être un puissant inducteur de céphalée de type migraine chez les patients souffrant de céphalées post-traumatiques chroniques. Une proportion aussi importante de patients pour lesquels le PACAP38 a déclenché une céphalée (95%) suggère que ce neuropeptide joue un rôle important dans la physiopathologie des céphalées post-traumatiques. Il pourrait constituer une cible médicamenteuse intéressante dans le futur.

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