CAP ou PACAP !? - A Monoclonal Antibody to PACAP for Migraine Prevention (Version pour les professionnels)

Des auteurs Danois, avec le soutien du Laboratoire Lundbeck, ont publié une étude de phase IIa, nommée « HOPE », se proposant de tester la sécurité d’emploi et l’efficacité antimigraineuse préventive d’un nouvel Anticorps dirigé contre le neuropeptide « Polypeptide activateur de l’adénylate cyclase hypophysaire (PACAP) ». 40 à 70% des patients migraineux ont une réponse insuffisante (réponse <50% sur la réduction du nombre de jours de migraines) avec les anticorps monoclonaux anti-CGRP, soulignant la nécessité de nouvelles options thérapeutiques.

Le PACAP, tout comme le CGRP, est un polypeptide vasodilatateur ubiquitaire impliqué dans la genèse de la crise migraineuse. L’injection de PACAP chez les migraineux peut induire l’apparition d’une crise, ouvrant une voie thérapeutique cherchant à bloquer le ligand lui-même ou les récepteurs au PACAP. Le Lu AG09222 est un anticorps monoclonal de synthèse humanisé capable de se fixer aux isoformes 1 et 2 du PACAP ce qui inhibe leur capacité de fixation aux récepteurs. Des études expérimentales chez l’animal ont montré une réduction de l’inflammation neurogène, de la vasodilatation et de l’activation parasympathique faciale après administration de cet anticorps. Une étude préalable de phase 1 chez l’humain a suggéré une sécurité d’emploi associée à l’inhibition de la dilatation des artères crâniennes et à une réduction des céphalées.

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’efficacité de l’administration du Lu AG09222 chez des patients migraineux épisodiques et chroniques sur le critère de réduction du nombre de jours de migraines dans les 4 semaines suivant l’administration du traitement, comparativement à un placebo. 25 centres Européens et Nord-Américains ont participé. Le schéma consistait en une période de Baseline de 4 semaines, une évaluation du critère de jugement après 4 semaines et un suivi de 8 semaines supplémentaires. Les patients, âgés de 18 à 65 ans, devaient avoir les critères de Migraine épisodique ou chronique ICHD-3, avoir un début de maladie migraineuse <50 ans, présenter au moins 8 crises par mois au cours des 3 mois précédent l’inclusion (et <26 / mois), avoir eu ou garder une efficacité des triptans, avoir été en échec de 2 à 4 molécules préventives (parmi les suivantes : bloqueur du CGRP (anticorps monoclonaux ou gépants) ; Propranolol/metoprolol ; Topiramate ; Amitriptyline ; Flunarizine ; Candesartan ; Valproate/divalproex ; Botulinum toxin). Les patients à risque vasculaire étaient exclus (HTA, antécédent d’ischémie ou de maladie thromboembolique veineuse) ainsi qu’en cas d’antécédent de comorbidité douloureuse chronique significative (Fibromyalgie, Lombalgie chronique, syndrome douloureux complexe régional). Les patients recevaient de manière randomisée en double aveugle et en administration IV sur 30mn le Lu AG09222 750mg ou le placebo. 233 patients ont été inclus : 88% de femmes, de 42.5 ans d’âge moyen ayant une moyenne de 16.7 jours de migraine et de 13.1 jours de consommation de traitements de crise en pré-inclusion. 68% des patients avaient une migraine chronique. Le critère principal de jugement (nombre de jours de migraines) était significativement réduit dans le groupe traité (750 mg) versus placebo : une différence de -2 jours était observée (IC 95% : -3,8 à -0,3 ; p=0.02) entre les 2 groupes ; le pourcentage de patients avec une réduction d’au moins 50% du nombre de jour de migraine après traitement était de 32 versus 27% (Risque relatif de réponse à 50%  sous traitement = 1.2 (IC95% :  0.8-1.8)) et le nombre de jours de céphalées mensuels était  réduit de 1.7 jours avec le traitement par rapport au placebo. Aucun effet secondaire grave ou ayant conduit à l’arrêt de participation à l’étude n’a été enregistré.

Cette étude étaye donc pour la première fois le concept d’efficacité et de sécurité d’un anticorps bloquant la voie du PACAP dans la migraine par fixation au ligand PACAP, alors qu’une étude préalable avec un anti-PACAP bloquant l’un de ses 3 récepteurs avait été négative. Il s’agit d’une étude préliminaire qui nécessite d’être reproduite sur de plus larges effectifs au cours d’essais de phase III. Ces premiers résultats, relativement proches de ceux des anti-CGRP, soulèvent un nouvel espoir pour la prise en charge de la migraine épisodique ou chronique, ce qui a été souligné dans un éditorial publié simultanément dans le NEJM.

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